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Un regard simple sur la biologie du cancer bronchique : MET

Publication year: 2011
Source: Revue des Maladies Respiratoires, Available online 21 November 2011

A.-M. Ruppert, M. Beau-Faller, L. Belmont, A. Lavolé, V. Gounant, ...

MET est un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase, dont le ligand est le facteur de croissance hépatocytaire (HGF), également appeléscatter factor. La voie HGF-MET présente des propriétés mitogènes, motogènes et proangiogéniques essentielles au cours du développement embryonnaire, mais est également impliquée dans le cancer. Son activation au cours du cancer bronchique serait associée à un mauvais pronostic. Différentes anomalies de la voie peuvent être décrites : surexpression du ligand HGF, surexpression du récepteur, amplification génomique ou mutations de MET. En fonction du type d’altération, MET pourrait jouer un rôle différent. Dans les tumeurs MET amplifiées ou mutées, MET pourrait correspondre à un oncogène. Dans les autres cancers bronchiques, MET serait impliqué dans la progression tumorale par invasion tissulaire et formation de métastases. Par ailleurs, l’amplification de MET est un mécanisme de résistance secondaire connu, retrouvé dans environ 20% des patients présentant un cancer bronchique muté pour EGFR et traité par inhibiteur tyrosine kinase d’EGFR. Différentes stratégies d’inhibition de MET sont en cours de développement dans le cancer bronchique, en particulier chez les patients en progression après une réponse initiale sous inhibiteur d’EGFR. Dans cette revue, nous présentons la structure de ce récepteur, ses voies de signalisation, les principales anomalies génomiques décrites dans les cancers bronchiques ainsi que les perspectives thérapeutiques.MET is a cell membrane tyrosine kinase receptor for its ligand the hepatocyte growth factor (HGF), also called scatter factor (SF). MET conveys mitogenic, motogenic and proangiogenic signals, important during embryonic development and during the development of cancer. Activation of the HGF-MET pathway seems to be associated with a poor prognosis in lung cancer. Activation in lung cancer may be related to several molecular anomalies: ligand overexpression, receptor overexpression, genomic amplification or MET mutation. In MET amplified or mutated lung cancer, MET may be an important oncogene, as the tumor appears “MET addicted”. In other lung cancers, MET may be implicated in tumour progression by tissue invasion and formation of metastases. MET amplification is also a mechanism known to be implicated in 20% of secondary resistance to EGFR inhibitors in patients presenting EGFR mutated lung cancer. Different strategies of MET inhibition in lung cancer are being studied, particularly in EGFR mutated lung cancer. In this review we discuss the structure of the MET receptor, the activated pathways, the main genomic anomalies in lung cancer and the development of MET inhibitors.

Dépistage de l’infection tuberculeuse latente (ITL) à Paris à l’aide d’un test interféron chez des sujets contact en 2009

Publication year: 2011
Source: Revue des Maladies Respiratoires, Available online 30 November 2011

A. Fournier, F. Antoun, A. Collignon, G. Muller, J. Rouvier, ...

Le dépistage des sujets contact a pour but de dépister les tuberculoses maladies (TM) secondaires et les infections tuberculeuses latentes (ITL). Les tests immunologiques, utilisés pour le dépistage des ITL, ne permettent pas de diagnostiquer avec certitude et de dater une ITL. Les objectifs sont d’identifier les facteurs significativement associés à un test de libération de l’interféron (QuantiFERON-TB-Gold In-Tube [QFT]) positif, puis à la décision de traiter une ITL et de proposer une aide décisionnelle en cas d’ITL. Il s’agit d’une étude observationnelle multicentrique rétrospective. Parmi les 601 sujets contact inclus, 88 tests QFT étaient positifs. L’examen microscopique (EM) d’un prélèvement respiratoire était positif pour 89 cas sources (n = 144 cas). Le contact était familial pour 101 cas. Quatre facteurs étaient significativement liés au QFT : l’âge du sujet contact et sa région de naissance, caractéristiques propres au sujet contact, en faveur d’une ITL ancienne ; la positivité de l’EM et le caractère familial du contact, en faveur d’une ITL récente car liés au contage ayant motivé le dépistage. Seule la positivité de l’EM, chez les sujets contact ayant un test QFT positif, avait un impact significatif sur la décision de traiter une ITL. L’aide décisionnelle proposée permet, en cas de test QFT positif et en complément de la recherche de facteurs de risque d’évolution vers la TM, d’évaluer le caractère récent de l’ITL et la pertinence d’un traitement préventif.There are two reasons for screening contacts: one is to identify cases of secondary tuberculosis disease (TB) and the other is to identify new cases of latent tuberculosis infection (LTBI). The tuberculin skin test (TST) and the interferon-gamma-release assay (IGRA) have their limitations when used for the detection of LTBI. They neither allow a definite diagnosis of LTBI nor provide information as to the date of onset. The present study was observational, multi-centre (four centers) and retrospective. Six hundred and one contacts were included. The results of the QFT test showed 88 positive (15 %). Among the 144 index cases, all presented with pulmonary disease and 89 cases were sputum positive. In our series, 101 contacts belonged to the family circle. The four factors that had a significant positive impact on the result of the QFT test were: increasing age, the region of birth of the contact (high incidence areas), both of which may indicate old infection, while contact within the family and sputum positivity of the index case probably indicate recent infection. Only sputum positivity influenced the decision to treat the LTBI. We propose a tool aimed at facilitating the decision making process in QFT positive cases. Estimation of the duration of LTBI should help the physician to decide on the need for preventative treatment as well as a search for factors that increase the risk of progression to TB disease.

Symptômes et histoire naturelle de la BPCO : rôle des voies aérienne distales

Publication year: 2011
Source: Revue des Maladies Respiratoires, Available online 28 October 2011

A. Chaouat, F. Chabot, D. Dusser

L’histoire naturelle de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) se caractérise par une progression plus ou moins rapide de l’obstruction bronchique, une altération de la qualité de vie et un risque accru de mortalité. Les symptômes de la BPCO sont dominés par la toux, l’expectoration et la dyspnée dont la présence et l’intensité sont variables et inconstantes d’un sujet à l’autre au cours de l’évolution de la maladie. Les symptômes et l’histoire naturelle de la BPCO sont la résultante de lésions des voies respiratoires associant des modifications structurales et une inflammation qui débutent et prédominent au niveau des voies aériennes distales (VAD). Cet article examine les relations entre les symptômes et l’histoire naturelle de la BPCO à la lumière des grandes études de cohorte publiées dans la littérature. Le rôle des VAD dans l’apparition et l’intensité des symptômes et l’histoire naturelle de la BPCO est difficile à préciser. Nous avons tenté de cerner ce rôle à la lumière des travaux ayant étudié soit les relations entre les lésions anatomopathologiques des VAD et le phénotype clinique des patients, soit les formes précoces de BPCO où l’atteinte des VAD est prédominante. Ces données suggèrent l’intérêt de thérapeutiques ciblant précocement les modifications structurales et l’inflammation des VAD chez les patients atteints de BPCO.Symptoms and natural history of COPD: role of the distal airways. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized by a progressive worsening of airway obstruction and health-related quality of life, and an increased risk of death. Symptoms of COPD are dominated by cough, sputum production and dyspnoea whose intensity varies between individuals and during the progression of the disease. The symptoms and natural history of COPD result from damage to the airways, including remodelling and inflammation, which commence and are predominant in the distal airways (DA). This article examines the relationship between symptoms and the natural history of COPD in the light of large cohorts published in the literature. The role of the DA in the development and intensity of symptoms and in the natural history of COPD is difficult to define. We have attempted to examine this role using either published studies which have evaluated the relationship between lung structure and the clinical phenotypes of COPD or studies involving the earlier stages of the disease when damage to the DA are known to be predominant. These data suggest a potential role for early therapies targeting remodelling and inflammation in the distal airways of patients suffering from COPD.

Endobronchial Ultrasound in Lung Cancer

Purpose:

Reliable staging of the mediastinum determines TNM classification and directs therapy for non-small cell lung cancer (NSCLC). Our aim was to evaluate predictors of mediastinal lymph node metastasis in patients undergoing endobronchial ultrasound (EBUS).

 Methods:

Patients with known or suspected lung cancer undergoing EBUS for staging were included. Lymph node radiographic characteristics on chest CT/PET scan and ultrasound characteristics of size, shape, border, echogenicity, and number were correlated with rapid on-site evaluation (ROSE) and final pathology. Logistic regression (estimated with generalized estimating equations to account for correlation across nodes within patients) was used with cancer (vs normal pathology) as the outcome. ORs compare risks across groups, and testing was performed with two-sided α of 0.05.

 Results:

Two hundred twenty-seven distinct lymph nodes (22.5% positive for malignancy) were evaluated in 100 patients. Lymph node size, by CT scan and EBUS measurements, and round and oval shape were predictive of mediastinal metastasis. Increasing size of lymph nodes on EBUS was associated with increasing malignancy risk (P = .0002). When adjusted for CT scan size, hypermetabolic lymph nodes on PET scan did not predict malignancy. Echogenicity and border contour on EBUS and site of biopsy were not significantly associated with cancer. In 94.8% of lymph nodes with a clear diagnosis, the ROSE of the first pass correlated with subsequent passes.

 Conclusions:

Lymph node size on CT scan and EBUS and round or oval shape by EBUS are predictors of malignancy, but no single characteristic can exclude a visualized lymph node from biopsy. Further, increasing the number of samples taken is unlikely to significantly improve sensitivity.

Nebulized Bronchodilator Therapy Effects

Background:

Tachycardia and tachyarrhythmias are associated with increased morbidity and mortality in adult patients in the ICU. This study examines the effects of nebulized bronchodilator therapy (albuterol and ipratropium) on heart rate and arrhythmias in this population and tests the proposition that levalbuterol is safer than albuterol in that regard.

 Methods:

The design was a randomized, single-blind, crossover, prospective study in 70 critically ill adult patients treated with nebulized bronchodilators. Patients were randomized to nebulized albuterol alternating with levalbuterol every 4 to 6 h. Group A received albuterol 2.5 mg alternating with levalbuterol 0.63 mg. Group B received albuterol 2.5 mg alternating with levalbuterol 1.25 mg. All patients received nebulized ipratropium bromide with each treatment. Heart rate was recorded before and after each treatment. Cardiac rhythm was continuously monitored using electronic telemetry units.

 Results:

In group A, mean ± SD change in heart rate after albuterol 2.5 mg (n = 303) was 0.89 ± 4.5 beats/min compared with 0.85 ± 5.3 beats/min after levalbuterol 0.63 mg (n = 301) (P = .89). In group B (n = 114), heart rate decreased 0.16 ± 5.1 beats/min after albuterol 2.5 mg compared with an increase of 1.4 ± 5.4 beats/min after levalbuterol 1.25 mg (n = 118) (P = .03). Five events of arrhythmias (0.6%) occurred during the course of 836 treatments. Four consisted of occasional premature ventricular contractions. Only one patient stopped treatment because of a 5-beat run of ventricular tachycardia (one in 70 patients [1.4%]).

 Conclusions:

In critically ill adult patients, nebulized albuterol and ipratropium does not cause significant tachycardia or tachyarrhythmias. Substitution of levalbuterol for albuterol to avoid tachycardia and tachyarrhythmias is unwarranted.

 Trial registry:

ClinicalTrials.gov; No.: NCT01151579; URL: www.clinicaltrials.gov

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